無菌生產的潔凈區，按照產品對環境的要求分級，每一步生產操作，在操作狀態，對環境有相應的潔凈級別的要求，以防止對所處理的材料或產品造成粉塵或微生物的污染。為達到“動態”的條件，這些區域在設計上要達到“靜態”的潔凈標準。

“靜態”指設備已經安裝并運行，生產設備就位但是沒有操作人員在場。

“動態”是指在設備正常運轉狀態下和有規定的工作人員在場的情況下。

歐盟GMP附錄1相應級別環境的空氣中塵埃粒子標準如下：

潔凈區和潔凈空氣設施的級別應該按照EN ISO14644-1劃分級別。應將級別的劃分與操作工藝環境的監測明確區分開來。在表中給出了各級別最大允許的空氣塵埃粒子濃度。

EN/ISO14644-1規定了劃分級別的方法，它根據所考慮的最大粒徑相應的級別，規定了最少取樣點的位置及樣本的大小，并規定了對所獲得數據的評估方法。

上表中的“靜態”下的微粒情況，應在操作完成后，人員撤離條件下，經大約15-20分鐘“自凈”（指導值）后達到。

再看看我們中國 2010年版GMP附錄1第八條、第九條節選、十條節選。

第八條：潔凈區的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態”和“動態”標準。

注：未對靜態和動態做定義說明。

第九條：（節選）以上各級空氣的懸浮粒子標準規定如下表:

第十條（節選）：

灌裝或分裝時，由于產品本身產生的粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0um 的懸浮粒子出現不符合標準的情況。

注：除了灌裝點（理由充分時）外，其他點動態必須符合標準，生產過程中所允許的最大濃度只不可超過動態標準規定，D 級未對動態標準做規定。

生產操作全部結束、操作人員撤出生產現場并經 15-20 分鐘（指導值）自凈后，潔凈區的懸浮粒子應當達到表中的“靜態”標準。

應當按照質量風險管理原則對 C 級潔凈區和 D 級潔凈區（必要時）（此三個字說明，我國標準制定者對 C 級和 D 級加以區別對待，比歐盟更合理。）進行動態監測。監控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質決定，但自凈時間應達到規定要求。

注:未對自凈時間的初始濃度做規定，只規定了時間和最終狀態，從字面意思理解，發煙濃度只要達到各級別動態值即可。D 級也應該達到要求值。問題是 D 級動態未規定標準值，按字面意思也不好定初始濃度。我們看看 A=1:1，B=1：100，C=1：10，D 無。為什么 A 級是這樣呢？個人理解，A 級是層流，內部氣體是活塞流形式運動，所以產生的塵埃在 A 級區停留的時間理論上為產生點位置到層流最低點的距離同層流風速的比值，只有數秒鐘而已，很短，故 1:1。B 級區靜態濃度限度值同 ISO5 級（層流）限度值相同，但它是亂流而不是層流，所以氣體不是活塞流運動，是靠稀釋來帶走塵埃，從而達到凈化的目的。當人在 B 級區進行正常操作時，人是潔凈區最大的污染源，其所帶來的污染塵埃數量很容易超過 B

級的 10 倍標準(根據上表估算，小心走動-好的潔凈服，所產生的 0.5um 粒子約 1000 個/秒=60,000 個/分鐘，如果加上操作過程中所使用的工具及房間本身濃度呢？)，所以 B 級的動靜比是 100:1。C 級是亂流，動靜比=10:1，無需說明。D 級只有靜態沒有動態規定。原因分析：1. D 級靜態標準值已經很大，對于醫藥潔凈室來說，已經是最低容忍限度了。如法規規定最終滅菌可采用 C+A 或 D+A，此時 C 和 D 的區別僅在靜態，動態應該沒有區

別，即 D 級動態也要達到 C 級動態標準，二者一樣。FDA 無菌工藝指南中規定的最低動態環境值即為ISO8 級，在一定程度上也有點這個意思。第二 D 級動態可以自己規定（按照推理應小于等于 C 級的動靜比，即最大 10：1，推薦取 3-5:1）。可見無論是哪種 GMP，對于制藥行業的潔凈室的最低接受標準就是ISO8，無論靜動態。第三 對 D 級區區別對待，無菌產品生產用 D 級輔助區靜動態一個標準，口服制劑 D級區按照動態 3-10:1 來管理，或 FDA 干脆屬于通常所說的只送潔凈風，控制但不要求潔凈級別的 CNC或 E 級了。

按照法規字面意思理解和前面的闡述，動態時必須符合動態標準（灌裝點特殊情況除外），即生產操作過程中（動態）的粒子濃度應該在動態標準以內，A 級不需要測試自凈，B 級靜態標準 100 倍初始濃度，C 級 10 倍濃度，D 級不需要自凈測試（動靜態都必須符合）。

這個理解是否合理呢？雖然 2010GMP 和歐盟 GMP 都沒有對自凈時間的測試做規定。

ISO14644-3 中對層流不測自凈的原因做了解釋，但只提到 ISO8 和 ISO9 不推薦此項測試，原因未做解釋。

我還可以發現如下信息，有時，100:1 不是 100 倍降低到 1 倍，而是 1000 倍降低到 10 倍標準限，見B.13.2；如使用氣溶膠，應注意氣溶膠的污染問題；如初始濃度太高，超過計數器測量范圍，應使用稀釋器，應選擇粒子濃度最高的通道作為測試粒子；采樣點數量和測試次數自行協商；不直接在高效過濾器下面采樣。

單次采樣量與確認級別相同。但是，我們 GMP 對潔凈室都制定了警戒限和糾偏限，表明潔凈室的實際濃度水平遠低于標準限度（如 B級只有 0.5um 正常水平 1500/立方米），即使到了限度標準（3520 個/立方米）附近時，濃度還是有很大的下降空間，還是會下降很快的，初始濃度達標準濃度的 100 倍即可，如正常水平是 352 個/立方米，實際濃度比也是 1000 倍。

通過以上法規分析得出以下結論：

1.自凈時間測試只針對 B，C 級區；

2.房間根據工藝和風險分析來定，挑選有代表性的房間（工藝房間）進行，不需要每個房間都做；

3.每個房間選取 1 個以上（推薦在塵埃濃度測量結果中調取最差點，但不超過 4 個點）的點進行；

4.空調不停機；

5.人工發塵到目標濃度 100 倍即可，使用稀釋器測量；

6.合格標準為不大于 20min；

7.選擇的測試粒子為 0.5um 一個通道，不需要考慮 5um 粒子濃度是多少。

注 1：自凈是考察亂流潔凈室的凈化能力，100:1 只針對 1 個粒子通道，只需要判斷所選擇的那個粒子通道即可。但是 GMP 中規定的是一定時間之后達到靜態標準，應該是包括了 0.5um 和 5um 兩個通道。所以最好就是以 0.5um 作為判斷標準，同時注意最終 5um 粒子也要在靜態規定范圍內。這樣，碰到較真的也不怕推敲了。

注 2：但個人覺得發煙濃度按 B 級 100 倍（100→1），C 級 10 倍（10→1），D 級不做，或按照比 10:1 更低的標準，如 3 至 5 倍（3 至 5→1）區別對待更合理。如果非要做 D 級區自凈時間，建議采用降低標準（比 10:1 更低），如 5 倍或 3倍的濃度來測試，萬不可硬套 100:1。濃度太高不但對潔凈室有潛在風險，而且在實際操作中也是很難實現的，而且也沒有必要應套 100:1 的標準，要具體情況具體對待。

注 3：做自凈記得一定要用稀釋器，否則塵埃粒子計數器壞的快。

注 4：ISO 對潔凈室分級最高到 ISO9，而一般的塵埃粒子計數器的有效量程為 40 萬/升，二者匹配。級別越大，其容塵量就越大，換句話說就是對污染的接受能力越強，可以從這方面反過來想，就是我的操作能給潔凈室最多帶來多少塵埃污染，就發多少塵，以此作為初始濃度，不同級別都要求達到靜態標準。比如所有級別全部發到 D級標準的塵埃（B:3000-1，C:30-1，D:3-1）或前面說到的動態到靜態。

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